Aurrerapen handiko ikerketa prospektiboa: PCR bidezko odoleko ctDNA metilazio teknologiak koloneko eta ondesteko minbiziaren MRD zaintzaren aro berri bat irekitzen du

Duela gutxi, JAMA Oncology-k (IF 33.012) ikerketa-emaitza garrantzitsu bat argitaratu zuen [1] Fudan Unibertsitateko Minbiziaren Ospitaleko Cai Guo-ring irakaslearen eta Shanghai Jiao Tong Unibertsitateko Medikuntza Fakultateko Renji Ospitaleko Wang Jing irakaslearen taldeak, KUNYUAN BIOLOGY-rekin lankidetzan: “Gaixotasun Molekularraren Hondar Goiztiarraren Detekzioa eta I. eta III. Faseetako Kolon eta Ondesteko Minbiziaren Arriskuaren Estratifikazioa Tumoreen DNAren Metilazio Zirkulatzailearen eta Arriskuaren Estratifikazioaren bidez”. Ikerketa hau da munduko lehen zentro anitzeko ikerketa PCR oinarritutako odoleko ctDNA multigene metilazio teknologia aplikatzen duena kolon eta ondesteko minbiziaren errepikapena aurreikusteko eta errepikapena monitorizatzeko, bide tekniko eta irtenbide kostu-eraginkorragoa eskainiz dauden MRD detekzio teknologiako metodoekin alderatuta, eta horrek kolon eta ondesteko minbiziaren errepikapena aurreikusteko eta monitorizatzeko erabilera klinikoa asko hobetzea espero da, eta pazienteen biziraupena eta bizi-kalitatea nabarmen hobetzea. Ikerketa aldizkariak eta bere editoreek ere oso ondo baloratu zuten, eta ale honetan gomendio-artikulu nagusi gisa zerrendatu zen, eta Juan Ruiz-Bañobre irakasle espainiarra eta Ajay Goel irakasle estatubatuarra gonbidatu zituzten berrikusteko. Ikerketaren berri GenomeWeb-ek ere eman zuen, Estatu Batuetako komunikabide biomediko nagusiak.

Kolon eta ondesteko minbizia (CRC) Txinako digestio-aparatuaren tumore gaizto ohikoa da. 2020ko Minbiziaren Ikerketarako Nazioarteko Agentziaren (IARC) datuek erakusten dute Txinan 555.000 kasu berri munduko kasuen 1/3 inguru direla, eta intzidentzia-tasa Txinako minbizi ohikoenen bigarren postura igo dela; 286.000 heriotzak munduko kasuen 1/3 inguru dira, eta Txinan minbiziak eragindako heriotzen bosgarren kausa ohikoena da. Bosgarren heriotza-kausa Txinan. Azpimarratzekoa da diagnostikatutako pazienteen artean, TNM I, II, III eta IV estadioak % 18,6, % 42,5, % 30,7 eta % 8,2 direla, hurrenez hurren. Pazienteen % 80 baino gehiago erdiko eta amaierako estadioetan daude, eta horien % 44k gibelean eta biriketan metastasi urrunak aldiberekoak edo heterokronikoak dituzte, eta horrek biziraupen-aldian eragin larria du, gure bizilagunen osasuna arriskuan jartzen du eta zama sozial eta ekonomiko handia eragiten du. Minbiziaren Zentro Nazionalaren estatistiken arabera, Txinan koloneko eta ondesteko minbiziaren tratamenduaren kostuaren batez besteko urteko igoera % 6,9tik % 9,2ra bitartekoa da, eta diagnostikoaren urtebeteko epean pazienteen osasun-gastu pertsonalak familiaren diru-sarreren % 60 har dezake. Minbizia duten pazienteak gaixotasunaz sufritzen ari dira eta presio ekonomiko handia jasaten ari dira [2].
Kolon eta ondesteko minbiziaren lesioen % 90 kirurgikoki kendu daitezke, eta tumorea zenbat eta lehenago detektatu, orduan eta handiagoa da bost urteko biziraupen-tasa kirurgia-erreskzio erradikala egin ondoren, baina erresekzio erradikala egin ondoren berragerpen-tasa orokorra oraindik % 30 ingurukoa da. Txinako biztanlerian, kolon eta ondesteko minbiziaren bost urteko biziraupen-tasak % 90,1, % 72,6, % 53,8 eta % 10,4 dira I, II, III eta IV estadioetarako, hurrenez hurren.
Gaixotasun hondar minimoa (GGM) tumoreen berragerpenaren kausa nagusietako bat da tratamendu erradikalen ondoren. Azken urteotan, tumore solidoetarako GGM detekzio-teknologia azkar aurreratu da, eta hainbat behaketa- eta esku-hartze-ikerketa astunek baieztatu dute GGM egoera postoperatorioak koloneko eta ondesteko minbiziaren berragerpen-arriskua adieraz dezakeela. ctDNA probak abantaila hauek ditu: ez-inbaditzailea, sinplea, azkarra, laginen irisgarritasun handia duena eta tumoreen heterogeneotasuna gainditzen duena.
AEBetako NCCN koloneko minbiziaren jarraibideek eta Txinako CSCO koloneko eta ondesteko minbiziaren jarraibideek diote koloneko minbizian ebakuntza osteko errepikapen arriskua zehazteko eta kimioterapia adjuvantea hautatzeko, ctDNA probak pronostiko eta iragarpen informazio eman dezakeela II edo III estadioko koloneko minbizia duten pazienteen tratamendu adjuvantearen erabakiak hartzen laguntzeko. Hala ere, dauden ikerketa gehienek ctDNA mutazioetan jartzen dute arreta, sekuentziazio handiko teknologian (NGS) oinarrituta, eta horrek prozesu konplexua, epe luzea eta kostu handia ditu [3], orokortasun falta txiki batekin eta minbizia duten pazienteen artean prebalentzia baxuarekin.
III. estadioko koloneko eta ondesteko minbizia duten pazienteen kasuan, NGS bidezko ctDNAren monitorizazio dinamikoak 10.000 dolar arteko kostua izan dezake bisita bakarreko, eta bi aste arteko itxaronaldia behar du. Ikerketa honetako ColonAiQ® metilazio-proba multigenearekin, pazienteek ctDNAren monitorizazio dinamikoa izan dezakete kostuaren hamarren batean, eta txostena bi egunetan jaso dezakete.
Txinan urtero agertzen diren koloneko eta ondesteko minbiziaren 560.000 kasu berrien arabera, II-III estadioko koloneko eta ondesteko minbizia duten paziente klinikoek (proportzioa % 70 ingurukoa da) monitorizazio dinamikoaren eskaera premiazkoagoa dute, eta, beraz, koloneko eta ondesteko minbiziaren MRD monitorizazio dinamikoaren merkatuaren tamaina milioika pertsonarengana iristen da urtero.
Ikerketaren emaitzek garrantzi zientifiko eta praktiko handia dutela ikus daiteke. Eskala handiko prospektiba klinikoen bidez, baieztatu da PCR oinarritutako odoleko ctDNA metilazio multigeneko teknologia erabil daitekeela ondesteko minbiziaren berragerpena aurreikusteko eta monitorizatzeko, bai sentikortasunez, bai puntualtasunez eta kostu-eraginkortasunez, zehaztasun-medikuntzak minbizia duten paziente gehiagori mesede egiteko aukera emanez. Ikerketa ColonAiQ®-n oinarritzen da, KUNY-k garatutako ondesteko minbiziaren metilazio multigeneko proba bat, zeinaren aplikazio klinikoaren balioa baheketa eta diagnostiko goiztiarrean ikerketa kliniko zentral batek berretsi duen.
Gastroenterologia (IF33.88), 2021ean digestio-aparatuko gaixotasunen arloko nazioarteko aldizkari nagusiak, Fudan Unibertsitateko Zhongshan Ospitalearen, Fudan Unibertsitateko Minbiziaren Ospitalearen eta beste erakunde mediko agintari batzuen ikerketa-emaitzak argitaratu zituen KUNYAN Biological-ekin batera, eta horrek ColonAiQ® ChangAiQ®-ren errendimendu bikaina berretsi zuen koloneko eta ondesteko minbiziaren baheketa goiztiarrean eta diagnostiko goiztiarrean, eta hasieran koloneko eta ondesteko minbiziaren pronostikoaren monitorizazioan izan dezakeen aplikazio potentziala ere aztertzen du.

ctDNA metilazioren aplikazio klinikoa gehiago balioztatzeko arriskuen estratifikazioan, tratamenduaren erabakiak gidatzen eta I-III estadioko ondesteko minbiziaren berragerpen goiztiarraren monitorizazioan, ikerketa-taldeak I-III estadioko ondesteko minbizia zuten 299 paziente sartu zituen; ebakuntza erradikala egin zitzaien eta odol-laginak bildu zituzten jarraipen-puntu bakoitzean (hiru hilabeteko tartearekin) ebakuntza baino astebete lehenago, ebakuntzaren ondorengo hilabetean eta odol-ctDNA proba dinamikoetarako ebakuntza osteko terapia adjuvantean.
Lehenik eta behin, aurkitu zen ctDNA probak koloneko eta ondesteko minbizia duten pazienteen berragerpen arriskua goiz aurreikus zezakeela, bai ebakuntza aurretik bai ebakuntza ostean. Ebakuntza aurreko ctDNA positibo zuten pazienteek ebakuntza ondorengo berragerpen probabilitate handiagoa zuten ebakuntza aurreko ctDNA negatibo zuten pazienteekin alderatuta (% 22,0 > % 4,7). Ebakuntza ondorengo goiztiar ctDNA probak errepikapen arriskua iragartzen jarraitzen zuen: erresekzio erradikala egin eta hilabetera, ctDNA positibo zuten pazienteek 17,5 aldiz probabilitate handiagoa zuten berragerpenerako paziente negatiboek baino; taldeak ere aurkitu zuen ctDNA eta CEA proba konbinatuak berragerpenaren detekzioan errendimendua apur bat hobetu zuela (AUC = 0,849), baina aldea ez zen esanguratsua izan ctDNA probarekin bakarrik (AUC = 0,839) alderatuta. Aldea ez zen esanguratsua izan ctDNArekin bakarrik alderatuta (AUC = 0,839).
Gaur egun, estadifikazio klinikoa, arrisku-faktoreekin konbinatuta, minbizia duten pazienteen arrisku-estratifikazioaren oinarri nagusia da, eta egungo paradigman, paziente kopuru handi batek errepikatzen jarraitzen du [4], eta premiazkoa da estratifikazio-tresna hobeak erabiltzea, gehiegizko tratamendua eta gutxiegizko tratamendua batera baitaude klinikan. Horretan oinarrituta, taldeak III. estadioko koloneko eta ondesteko minbizia duten pazienteak azpitalde desberdinetan sailkatu zituen, errepikapen klinikoaren arriskuaren ebaluazioaren arabera (arrisku handia (T4/N2) eta arrisku txikia (T1-3N1)) eta tratamendu osagarriaren aldia (3/6 hilabete). Analisiak aurkitu zuen ctDNA positiboko pazienteen arrisku handiko azpitaldeko pazienteek errepikapen-tasa txikiagoa zutela sei hilabeteko terapia osagarria jasotzen bazuten; ctDNA positiboko pazienteen arrisku txikiko azpitaldekoan, ez zegoen alde nabarmenik tratamendu osagarriaren zikloaren eta pazienteen emaitzen artean; ctDNA negatiboko pazienteek, berriz, pronostiko nabarmen hobea izan zuten ctDNA positiboko pazienteek baino, eta ebakuntza osteko errepikapenik gabeko aldi (RFS) luzeagoa. I. estadioko eta arrisku txikiko II. estadioko koloneko eta ondesteko minbizia ctDNA negatiboko paziente guztiek ez zuten errepikapenik izan bi urteko epean; beraz, ctDNA ezaugarri klinikoekin integratzeak arriskuen estratifikazioa are gehiago optimizatzea eta errepikapena hobeto aurreikustea espero da.

1. irudia. POM1-en plasma ctDNAren analisia koloneko minbiziaren berragerpena goiz detektatzeko
ctDNA dinamikoen probak egitearen beste emaitza batzuek erakutsi zuten berragerpen arriskua nabarmen handiagoa zela ctDNA dinamiko positiboa zuten pazienteetan ctDNA negatiboa zuten pazienteetan baino tratamendu definitiboaren ondoren (kirurgia erradikala + terapia laguntzailea egin ondoren) gaixotasunaren berragerpenaren monitorizazio fasean (3ACD irudia), eta ctDNAk tumorearen berragerpena adieraz dezakeela irudiak baino 20 hilabete lehenago arte (3B irudia), gaixotasunaren berragerpena goiz detektatzeko eta esku hartzeko aukera eskainiz.

2. irudia. ctDNAren analisia, koloneko eta ondesteko minbiziaren berragerpena detektatzeko kohorte longitudinalean oinarrituta.

"Kolon eta ondesteko minbiziari buruzko translazio-medikuntzako ikerketa ugarik diziplina honetan lidergoa dute, batez ere ctDNA-n oinarritutako MRD probek potentzial handia erakusten dute kolon eta ondesteko minbizia duten pazienteen ebakuntza osteko kudeaketa hobetzeko, errepikapen-arriskuaren estratifikazioa ahalbidetuz, tratamendu-erabakiak gidatuz eta errepikapen goiztiarraren monitorizazioa ahalbidetuz."

DNA metilazioa MRD markatzaile berri gisa aukeratzearen abantaila mutazioen detekzioarekiko da ez duela tumore-ehunen genoma osoaren sekuentziazio-baheketarik behar, zuzenean erabiltzen dela odol-analisietarako eta emaitza faltsu-positiboak saihesten dituela ehun normaletatik, gaixotasun onberetatik eta hematopoiesi klonaletik datozen mutazio somatikoak detektatzeagatik.
Ikerketa honek eta erlazionatutako beste ikerketa batzuek berresten dute ctDNA-n oinarritutako MRD probak direla I-III estadioko ondesteko minbiziaren berragerpenerako arrisku-faktore independente garrantzitsuena, eta tratamendu-erabakiak gidatzen laguntzeko erabil daitezkeela, terapia adjuvantearen "eskalatzea" eta "jaitsiera" barne. MRD da I-III estadioko ondesteko minbiziaren berragerpenerako arrisku-faktore independente garrantzitsuena kirurgiaren ondoren.
MRDren arloa azkar eboluzionatzen ari da epigenetika (DNA metilazioa eta fragmentomika) eta genomikan (sekuentziazio ultra-sakon zuzendua edo genoma osoaren sekuentziazioa) oinarritutako hainbat analisi berritzaile, oso sentikor eta espezifikorekin. Espero dugu ColonAiQ®-k eskala handiko ikerketa klinikoak antolatzen jarraitzea eta MRD proben adierazle berri bihurtzea, irisgarritasuna, errendimendu handia eta prezio merkean konbinatzen dituena eta ohiko praktika klinikoan asko erabil daitekeena.
Erreferentziak
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Hondar molekularreko gaixotasunaren detekzio goiztiarra eta I. eta III. estadioetako koloneko eta ondesteko minbiziaren arriskuaren estratifikazioa zirkulazioan dagoen tumore-DNAren metilazioaren bidez. JAMA Oncol. 2023ko apirilaren 20a.
[2] “Txinako biztanlerian koloneko minbiziaren gaixotasunaren zama: aldatu al da azken urteotan?”, Chinese Journal of Epidemiology, 41. liburukia, 10. zk., 2020ko urria.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Zirkulazioan dagoen tumore-DNAren hurrengo belaunaldiko sekuentziazioa koloneko minbizi lokalizatuan gaixotasun hondar minimoa jarraitzeko. Ann Oncol. 2019ko azaroaren 1a;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Koloneko minbizi ez-metastasikoaren terapia lagungarria fintzea, estandar eta ikuspegi berriak. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.