Aurrerapen-azterketa prospektiboa: PCR-n oinarritutako odol ctDNA metilazio-teknologiak MRD zaintzarako aro berri bat irekitzen du kolorektaleko minbiziaren aurrean

Duela gutxi, JAMA Oncology (IF 33.012) ikerketaren emaitza garrantzitsu bat argitaratu zuen [1] Fudan Unibertsitateko Minbiziaren Ospitaleko Cai Guo-ring irakaslearen eta Shanghaiko Jiao Tong Unibertsitateko Medikuntza Eskolako Renji Ospitaleko Wang Jing irakaslearen taldeak, KUNYUAN BIOLOGY-rekin elkarlanean: "Early Detection of Molecular of Distaseification and Ssidual Strattage for III. Minbizia Tumore Zirkulatzaileen DNA Metilazio eta Arrisku Estratifikazioaren bidez). Azterketa hau PCRn oinarritutako odol ctDNA multigene metilazio teknologia aplikatzen duen munduko lehen ikerketa zentro anitzekoa da kolorektaleko minbiziaren errepikapenaren iragarpenerako eta errepikapenen monitorizaziorako, bide eta irtenbide tekniko errentagarriagoa eskaintzen du lehendik dauden MRD detektatzeko teknologia metodoekin alderatuta. Azterketa aldizkariak eta bere editoreek ere oso baloratu zuten, eta gomendio-paper nagusi gisa zerrendatu zuten ale honetan, eta Juan Ruiz-Bañobre Espainiako irakaslea eta Ajay Goel Estatu Batuetako irakaslea gonbidatu zituzten hura berrikusteko. Azterketaren berri GenomeWeb-ek ere eman du, Estatu Batuetako hedabide biomediko liderrak.

Kolorektaleko minbizia (CRC) Txinan traktu gastrointestinalaren ohiko tumore gaiztoa da. 2020ko Minbiziaren Ikerketarako Nazioarteko Agentziak (IARC) datuek erakusten dute Txinan 555.000 kasu berrik munduaren 1/3 inguru direla, eta intzidentzia-tasa Txinan ohikoak diren minbizien bigarren tokira jauzi egiten da; 286.000 heriotzak munduaren 1/3 inguru dira, Txinan minbiziaren heriotza-kausa ohikoena den bosgarren postuan kokatuz. Txinan heriotzaren bosgarren kausa. Azpimarratzekoa da diagnostikatu diren pazienteen artean, I, II, III eta IV TNM estadioak % 18,6, % 42,5, % 30,7 eta % 8,2 direla hurrenez hurren. Gaixoen % 80 baino gehiago fase ertainean eta berantian daude, eta horien % 44k urrutiko metastasi aldibereko edo heterokronikoak dituzte gibelean eta biriketan, eta horrek biziraupen aldian larriki eragiten du, gure bizilagunen osasuna arriskuan jartzen dute eta zama sozial eta ekonomiko handia eragiten dute. Minbiziaren Zentro Nazionalaren estatistiken arabera, Txinan koloneko minbiziaren tratamenduaren kostuaren urteko batez besteko igoera % 6,9 eta % 9,2 ingurukoa da, eta pazienteen osasun gastu pertsonalak diagnostikotik urtebeteko epean familiaren diru-sarreren % 60 har dezake. Minbizia duten gaixoek gaixotasuna pairatzen dute eta, gainera, presio ekonomiko handia dute [2].
Kolore-onteko minbiziaren lesioen ehuneko laurogeita hamar kirurgia bidez ken daitezke, eta zenbat eta lehenago detektatu tumorea, orduan eta handiagoa izango da bost urteko biziraupen-tasa erresekzio kirurgiko erradikalaren ondoren, baina erresekzio erradikalaren ondoren errepikapen-tasa orokorra % 30 ingurukoa da oraindik. Kolorektaleko minbiziaren bost urteko biziraupen-tasak Txinako biztanleriaren % 90,1, % 72,6, % 53,8 eta % 10,4 dira I, II, III eta IV estadioetarako, hurrenez hurren.
Hondar gutxieneko gaixotasuna (MRD) tratamendu erradikalaren ondoren tumoreak errepikatzeko kausa nagusia da. Azken urteotan, tumore solidoetarako MRD detektatzeko teknologiak azkar egin du aurrera, eta behaketa eta esku-hartze pisu handiko hainbat ikerketek baieztatu dute ebakuntza osteko MRD egoerak koloneko minbiziaren ebakuntza osteko errepikapen arriskua adieraz dezakeela. ctDNA probak ez-inbaditzaileak, sinpleak, azkarrak, laginaren irisgarritasun handikoak eta tumoreen heterogeneotasuna gainditzeko abantailak ditu.
AEBetako NCCN koloneko minbiziari buruzko gidalerroek eta koloneko minbiziari buruzko Txinako CSCO gidalerroek diotenez, ebakuntza osteko arriskua zehazteko eta koloneko minbiziaren kimioterapia osagarriaren hautapenerako, ctDNA probak pronostiko eta aurreikuspeneko informazioa eman dezake II edo III koloneko minbizia duten pazienteentzako tratamendu adjuvanteko erabakietan laguntzeko. Hala ere, lehendik dauden ikerlan gehienek errendimendu handiko sekuentziazio teknologian (NGS) oinarritutako ctDNA-ko mutazioetan oinarritzen dira, prozesu konplexua, denbora luzea eta kostu handia [3] dituena, minbizia duten gaixoen artean orokortze falta apur batekin eta prebalentzia baxuarekin.
Kolorektaleko minbiziaren III faseko gaixoen kasuan, NGSn oinarritutako ctDNAren jarraipen dinamikoa 10.000 dolar arte kostatzen da bisita bakarrerako eta bi aste arteko itxaronaldia behar du. Azterketa honetako metilazio multigenearen probarekin, ColonAiQ®, pazienteek ctDNAren jarraipen dinamikoa izan dezakete kostuaren hamarrenarekin eta txosten bat jaso dezakete bi egunetan.
Urtero Txinan kolore-onsteko minbiziaren 560.000 kasu berrien arabera, batez ere II-III faseko minbizia duten paziente klinikoek (proportzioa % 70 ingurukoa da) monitorizazio dinamikorako eskaera premiazkoagoa dute; orduan, MRD kolorektaleko minbiziaren monitorizazio dinamikoaren merkatuaren tamaina milioika pertsonarengana iristen da urtero.
Ikus daiteke ikerketaren emaitzek garrantzi zientifiko eta praktiko garrantzitsua dutela. Eskala handiko ikerketa kliniko prospektiboen bidez, PCRn oinarritutako odol ctDNA multigene metilazio teknologia kolorektaleko minbiziaren errepikapenaren iragarpenerako eta errepikapenen monitorizaziorako erabil daitekeela baieztatu du, bai sentsibilitatearekin, puntualtasunarekin eta kostu-eraginkortasunarekin, doitasun-medikuntza hobeto ahalbidetuz minbiziaren gaixo gehiagori mesede egiteko. Azterketa ColonAiQ®-n oinarritzen da, KUNY-ek garatutako kolore-onteko minbiziaren aurkako gene anitzeko metilazio-proban, zeinaren aplikazio klinikoaren balioa baheketa eta diagnostiko goiztiarrean ikerketa kliniko zentral batek baieztatu baitu.
Gastroenterologiak (IF33.88), 2021eko gaixotasun gastrointestinalen alorreko nazioarteko aldizkari nagusiak, Fudan Unibertsitateko Zhongshan Ospitaleko, Fudan Unibertsitateko Minbiziaren Ospitaleko eta beste erakunde mediko agintari batzuekin batera KUNYAN Biological-ekin batera, ColonAiQ® ChangAiQ®-ren errendimendu bikaina baieztatu zuen zentro anitzeko ikerketen emaitzen berri eman zuen, hasierako diagnostiko goiztiarra eta koloreko minbizia diagnostikatu baitzuen. Kolore-onbideko minbiziaren pronostikoa kontrolatzeko balizko aplikazioa aztertzen du.

Arriskuen estratifikazioan ctDNA metilizazioaren aplikazio klinikoa gehiago balioztatzeko, tratamendu erabakiak gidatzeko eta I-III faseko minbizia koloneko minbiziaren errepikapen goiztiarra kontrolatzeko, ikerketa-taldeak kirurgia erradikala jasan zuten I-III estadioko minbizia zuten 299 paziente hartu zituzten eta odol laginak bildu zituzten jarraipen-puntu bakoitzean (hiru hilabeteko tartean) kirurgia eta ebakuntza-osteko astebeteko epean, kirurgia eta ebakuntza dinamikoaren ondorengo hilabeteko epean. ctDNA azterketa.
Lehenik eta behin, aurkitu zen ctDNA probak kolore-onteko minbiziaren pazienteetan errepikatzeko arriskua aurreikus zezakeela goiz, bai ebakuntza aurreko eta bai ebakuntza ondoko hasieran. Ebakuntza aurreko ctDNA positiboa duten pazienteek ebakuntza osteko errepikapena izateko probabilitate handiagoa izan dute ebakuntza aurreko ctDNA negatibo duten pazienteek baino (% 22,0 > % 4,7). Ebakuntza osteko ctDNA proba goiztiarrek errepikatzeko arriskua iragartzen zuten oraindik: erresekzio erradikala eta hilabete batera, ctDNA positiboa duten pazienteek 17,5 aldiz gehiago errepikatzeko aukera zuten paziente negatiboak baino; taldeak ere aurkitu zuen ctDNA eta CEA probak konbinatuta errendimendua apur bat hobetu zuela errepikapena detektatzeko (AUC=0.849), baina aldea ez zen esanguratsua ctDNA (AUC=0.839) probarekin bakarrik.
Arrisku-faktoreekin konbinatutako eszenifikazio klinikoa da gaur egun minbizi-gaixoen arriskuaren estratifikazioaren oinarri nagusia, eta egungo paradigman, oraindik ere paziente kopuru handi bat errepikatzen da [4], eta premiazkoa da estratifikazio-tresna hobeak izateko premiazkoa da gehiegizko tratamendua eta tratamendu gutxiegiak batera baitaude klinikan. Horretan oinarrituta, taldeak III estadioko koloneko minbizia zuten pazienteak hainbat azpitaldetan sailkatu zituen, errepikapen klinikoaren arriskuaren ebaluazioaren arabera (arrisku handia (T4/N2) eta arrisku txikia (T1-3N1)) eta tratamendu osagarriaren aldian (3/6 hilabete). Analisiaren arabera, ctDNA positiboa duten pazienteen arrisku handiko azpitaldeko pazienteek errepikapen-tasa baxuagoa izan zuten sei hilabeteko terapia osagarria jasoz gero; ctDNA-positiboko pazienteen arrisku txikiko azpitaldean, ez zen alde handirik egon tratamendu adjunentearen zikloaren eta pazientearen emaitzen artean; ctDNA negatiboko pazienteek, berriz, ctDNA positiboa duten pazienteek baino pronostiko nabarmen hobea zuten eta ebakuntza osteko errepikapenik gabeko epe luzeagoa (RFS); I. estadioa eta arrisku baxuko II etapa koloneko minbizia ctDNA negatibo duten paziente guztiek ez zuten errepikatu bi urteko epean; horregatik, ctDNA ezaugarri klinikoekin integratzeak arriskuen estratifikazioa gehiago optimizatzea eta errepikapena hobeto aurreikustea espero da.

1. Irudia. Plasmako ctDNA analisia POM1-en, kolorektaleko minbiziaren errepikapena goiz detektatzeko
ctDNA proba dinamikoaren emaitza gehiagok erakutsi zuten errepikapen-arriskua nabarmen handiagoa zela ctDNA dinamiko positiboa duten pazienteetan baino ctDNA negatiboa zuten pazienteetan baino behin betiko tratamenduaren ondoren (kirurgia erradikala + terapia osagarriaren ondoren) (3ACD irudia), eta ctDNAk tumorearen errepikapena adieraz dezakeela hilabete baino lehenago (irudia baino 23B irudia baino lehenagoko aukera). gaixotasunaren errepikapena goiz detektatzeko eta esku-hartze puntuala.

2. Irudia. ctDNA analisia luzerako kohortean oinarrituta, kolorektaleko minbiziaren errepikapena detektatzeko

"Kolonon-ontaleko minbiziaren inguruko translazio-medikuntza-ikerketek gidatzen dute diziplina, batez ere ctDNA-n oinarritutako MRD probak potentzial handia erakusten du kolon-onteko minbiziaren pazienteen ebakuntza osteko kudeaketa hobetzeko, errepikatzeko arriskuaren estratifikazioa ahalbidetuz, tratamendu-erabakiak gidatuz eta errepikapen goiztiarreko monitorizazioa ahalbidetuz.

DNA metilazioa MRD markatzaile berri gisa aukeratzeak mutazioen detekzioaren aldean, ez duela behar tumore-ehunen genoma osoa sekuentziatzeko baheketa, zuzenean odol-azterketak egiteko erabiltzen dela eta emaitza faltsu-positiboak saihesten dituela ehun normaletatik, gaixotasun onberetatik eta hematopoiesi klonaletatik sortutako mutazio somatikoen detekzioa dela eta.
Azterketa honek eta erlazionatutako beste ikerketek baieztatzen dute ctDNAn oinarritutako MRD probak I-III estadioko minbiziaren errepikapenerako arrisku faktore independente garrantzitsuena direla eta tratamenduaren erabakiak gidatzen laguntzeko erabil daitekeela, terapia adjuvantearen "eskalada" eta "beheragotzea" barne.
MRDren eremua azkar eboluzionatzen ari da epigenetikan (DNA metilazioa eta fragmentomika) eta genomikan (zuzendutako sekuentziazio ultra-sakona edo genoma osoko sekuentziazioa) oinarritutako saiakera berritzaile, oso sentikor eta espezifiko batzuekin. ColonAiQ®-k eskala handiko azterketa klinikoak antolatzen jarraituko duela eta MRD proben adierazle berri bat bihur daitekeela espero dugu, erabilerraztasuna, errendimendu handia eta merkean eskuragarritasuna uztartzen dituena eta ohiko praktika klinikoan oso erabilia izan daitekeela.
Erreferentziak
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Hondar Molekularren Gaixotasunen Detekzio goiztiarra eta Arriskuaren Estratifikazioa Stage I to III Kolorektaleko Minbiziaren bidez Tumore Zirkulazioko DNA Metilazio bidez. JAMA Oncol. 2023ko apirilak 20.
[2] "Kolon-onteko minbiziaren gaixotasunaren zama txinatar populazioan: aldatu al da azken urteotan?, Chinese Journal of Epidemiology, 41. liburukia, 10. zk., 2020ko urrian.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Zirkulazio-tumorearen DNAren hurrengo belaunaldiko sekuentziazio zuzendua koloneko minbizi lokalean hondar-gaixotasun minimoak jarraitzeko. Ann Oncol. 2019ko azaroaren 1a;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refining adjuvant therapy koloneko minbizi ez-metastasikorako, estandar eta ikuspegi berriak. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.